刘伯温的最终结局是 患病离世。在洪武八年（1375年）正月下旬，刘伯温感染了风寒，朱元璋得知后派胡惟庸带了御医去探望。尽管御医开了药方，刘伯温服药后仍感痛苦，因为觉得肚子里好像有石块挤压。三月下旬，他已经无法自由活动，由儿子刘琏陪伴，在朱元璋特遣人员的护送下返乡。回家后，他拒绝所有药物，只维持正常饮食。最终，刘伯温在返乡一个月后因病情急剧加重去世，享年65岁。

此外，刘伯温在朝堂的权力斗争中遭到打压，最终离世时备受忧郁和愤怒。他去世后，当年打压他的淮西勋贵和李善长一系，最终都遭到了朱元璋的清洗和斩杀。尽管有传说称刘伯温是被胡惟庸下毒而死，但这并未得到正史的确认。